10月23日,，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》）,，就藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產(chǎn)的許可管理,、質(zhì)量管理和監(jiān)督檢查等提出明確要求,?！豆妗纷园l(fā)布之日起執(zhí)行,。

　　國家藥監(jiān)局注重落實(shí)持有人的質(zhì)量主體責(zé)任,，已發(fā)布實(shí)施《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》,。鑒于委托生產(chǎn)活動(dòng)日趨活躍，國家藥監(jiān)局進(jìn)一步出臺(tái)《公告》,，更好推動(dòng)落實(shí)持有人委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任,，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全。

　　《公告》嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理,，提出申請(qǐng)材料、申請(qǐng)時(shí)間,、許可檢查,、許可證標(biāo)注等要求?！豆妗分赋?，申請(qǐng)人擬委托生產(chǎn)藥品、申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下稱B類許可證）或者申請(qǐng)B類許可證許可事項(xiàng)變更的,，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書,、同意受托生產(chǎn)的意見。各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)申請(qǐng)人在完成相應(yīng)研究,、驗(yàn)證,，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)等準(zhǔn)備工作后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請(qǐng)或者增加生產(chǎn)范圍的申請(qǐng),。根據(jù)藥品上市注冊(cè)需要,，新核發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證或者藥品生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)范圍、相應(yīng)生產(chǎn)范圍暫無產(chǎn)品取得上市許可的,，應(yīng)當(dāng)在藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)生產(chǎn)范圍后標(biāo)注“（僅限注冊(cè)申報(bào)使用）”,。

　　《公告》細(xì)化了對(duì)無菌藥品,、中藥注射劑、多組分生化藥等品種委托生產(chǎn)和對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)存在不良信用記錄情形的監(jiān)管規(guī)定,。針對(duì)委托生產(chǎn)中藥注射劑,、多組分生化藥，《公告》提出對(duì)持有人關(guān)鍵崗位人員,、擬委托生產(chǎn)產(chǎn)品和受托生產(chǎn)企業(yè)的具體要求,，并要求持有人在申請(qǐng)準(zhǔn)備階段及委托生產(chǎn)期間，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物,、動(dòng)物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核,，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行評(píng)估。對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)存在近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的等不良信用記錄情形的,，《公告》提出了持有人進(jìn)行報(bào)告,、派員駐廠管理等要求，并規(guī)定持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)每年組織對(duì)持有人開展全面監(jiān)督檢查,，對(duì)相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過程實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行延伸檢查,。

　　圍繞強(qiáng)化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理，《公告》從持有人機(jī)構(gòu)人員,、檢驗(yàn)管理,、放行管理、變更管理,、共線生產(chǎn)等方面做出規(guī)定,，同時(shí)對(duì)生物制品、中藥注射劑,、多組分生化藥委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求細(xì)化要求,。《公告》指出,，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期現(xiàn)場(chǎng)審核,，應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核,，應(yīng)當(dāng)按照要求建立藥品上市后變更控制體系,，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單,、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求,，并認(rèn)真實(shí)施。按照《公告》,，持有人可以自行或委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗(yàn),，但應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核,；除個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目外,，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)原則上不得再委托第三方檢驗(yàn)。

　　《公告》要求省級(jí)藥品監(jiān)管部門督促持有人開展全面自查,，明確了省級(jí)藥品監(jiān)管部門開展監(jiān)督檢查,、加強(qiáng)抽檢、加強(qiáng)持有人關(guān)鍵崗位人員培訓(xùn)和考核等要求,，并細(xì)化委托生產(chǎn)跨省監(jiān)管要求,。按照其規(guī)定，持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對(duì)持有人的日常監(jiān)管和委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查,、抽檢,，受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管，并配合持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開展檢查和抽檢,。

　　《公告》關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗(yàn)的相關(guān)要求,，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理?！豆妗饭膭?lì)生物制品持有人具備自行生產(chǎn)能力,，鼓勵(lì)多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，鼓勵(lì)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材,。（總臺(tái)央視記者 余靜英）

國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號(hào)）

　　為進(jìn)一步落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任,，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，現(xiàn)就加強(qiáng)持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作有關(guān)事宜公告如下：

　　一,、 嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理

　?。ㄒ唬?申請(qǐng)人擬委托生產(chǎn)藥品、申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下稱B類許可證）或者申請(qǐng)B類許可證許可事項(xiàng)變更的,，各省,、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省級(jí)藥品監(jiān)管部門）應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（市場(chǎng)監(jiān)管總局令第28號(hào)）,、《國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2020年第47號(hào)），嚴(yán)格審核申請(qǐng)材料,，嚴(yán)格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書,、同意受托生產(chǎn)的意見。

　?。ǘ└魇〖?jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》）和本公告有關(guān)規(guī)定對(duì)申請(qǐng)人開展現(xiàn)場(chǎng)檢查,，重點(diǎn)檢查申請(qǐng)人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況,、對(duì)委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容,，確認(rèn)申請(qǐng)人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的能力。符合規(guī)定的，方可核發(fā)B類許可證或者批準(zhǔn)相關(guān)變更,。

　　委托生產(chǎn)無菌藥品的,，持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人,、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

　?。ㄈ┦芡猩a(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格審查企業(yè)接受委托生產(chǎn)的申請(qǐng)材料,，并按照藥品GMP符合性檢查有關(guān)要求組織開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書,；或者結(jié)合既往檢查和風(fēng)險(xiǎn)研判情況,，依據(jù)對(duì)同一劑型或者同一生產(chǎn)線的檢查結(jié)果提供相關(guān)藥品GMP符合性檢查告知書。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在簽收申請(qǐng)材料后15個(gè)工作日內(nèi),，依據(jù)藥品GMP符合性檢查結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見?，F(xiàn)場(chǎng)檢查、企業(yè)整改,、技術(shù)審查和評(píng)定等所需時(shí)間不計(jì)入期限,。

　　對(duì)于在新建車間或者新建生產(chǎn)線受托生產(chǎn)的、尚未獲得上市許可的品種,，可以根據(jù)許可檢查的結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見,。根據(jù)受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)的意見，委托方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門可以受理B類許可證核發(fā)申請(qǐng)或者相關(guān)變更申請(qǐng),。

　?。ㄋ模└魇〖?jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)通過事前溝通等方式，指導(dǎo)申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué),、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究,，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)等準(zhǔn)備工作后,，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請(qǐng)或者增加生產(chǎn)范圍的申請(qǐng)。

　?。ㄎ澹└鶕?jù)藥品上市注冊(cè)需要,，新核發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證或者藥品生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)范圍、相應(yīng)生產(chǎn)范圍暫無產(chǎn)品取得上市許可的,，應(yīng)當(dāng)在藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)生產(chǎn)范圍后標(biāo)注“（僅限注冊(cè)申報(bào)使用）”,。

　　申報(bào)上市許可的申請(qǐng)未能獲得批準(zhǔn)的，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)督促申請(qǐng)人在6個(gè)月內(nèi)申請(qǐng)注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請(qǐng)核減相關(guān)生產(chǎn)范圍,。

　?。┪猩a(chǎn)中藥注射劑,、多組分生化藥的，持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人,、質(zhì)量負(fù)責(zé)人,、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具有近五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄,，且未發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)和抽檢不合格的情況,；受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄。

　　持有人應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行技術(shù)要求,，對(duì)擬委托生產(chǎn)的中藥注射劑或者多組分生化藥開展化學(xué)成分研究,、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法研究,、持續(xù)穩(wěn)定性考察研究,、全面毒理學(xué)研究和藥品上市后研究。持有人還應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物,、動(dòng)物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核,，并對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行評(píng)估。

　　持有人應(yīng)當(dāng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提交上述研究資料,、藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)審核報(bào)告和檢驗(yàn)?zāi)芰υu(píng)估報(bào)告,、近五年產(chǎn)品生產(chǎn)銷售記錄、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)總結(jié)報(bào)告,、關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄,。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人提交的資料組織開展技術(shù)審評(píng)，確認(rèn)有關(guān)情況符合要求的,，方可批準(zhǔn)委托生產(chǎn),。

　　在委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當(dāng)每年對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物,、動(dòng)物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核,，并對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行評(píng)估。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)每年組織對(duì)持有人開展全面監(jiān)督檢查,，并對(duì)相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過程實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行延伸檢查,。檢查發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施,；委托生產(chǎn)品種發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或者抽檢發(fā)現(xiàn)不合格情況的,，應(yīng)當(dāng)停止委托生產(chǎn)活動(dòng)。

　?。ㄆ撸┦芡猩a(chǎn)企業(yè)存在以下不良信用記錄情形的，持有人應(yīng)當(dāng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門如實(shí)報(bào)告,，并提交持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場(chǎng)審核報(bào)告,、對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u(píng)估報(bào)告以及對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評(píng)估報(bào)告,。

　　不良信用記錄情形包括：

　　1.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

　　2.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的,；

　　3.近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的,。

　　持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對(duì)上述審核報(bào)告和評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審查，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系健全,、具備相應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)芰?、符合各?xiàng)法規(guī)要求的，方可批準(zhǔn)委托生產(chǎn),。

　　對(duì)存在上述不良信用記錄情形的,，在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人還應(yīng)當(dāng)每年向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門定期提交上述審核報(bào)告和評(píng)估報(bào)告,；持有人還要派員駐廠對(duì)委托生產(chǎn)過程進(jìn)行管理,，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合藥品GMP及法規(guī)要求。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)每年組織對(duì)持有人開展全面監(jiān)督檢查,，并對(duì)相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過程實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行延伸檢查,。檢查發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施,。

　　二,、 強(qiáng)化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理

　　（八）持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門,，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的管理人員,，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估,，按規(guī)定與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議,；應(yīng)當(dāng)監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議約定的義務(wù)，確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接,；對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期現(xiàn)場(chǎng)審核,，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

　?。ň牛┏钟腥藨?yīng)當(dāng)對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估批準(zhǔn),，定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)原料,、輔料,、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠檢驗(yàn)嚴(yán)格管理，定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠檢驗(yàn)結(jié)果抽查審核,，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標(biāo)準(zhǔn),。

　　（十）持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市放行規(guī)程,，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果,、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核,，符合有關(guān)規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市,。持有人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)定期組織對(duì)委托生產(chǎn)質(zhì)量管理,、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險(xiǎn)研判,，制定糾正預(yù)防措施,，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。

　?。ㄊ唬┏钟腥藨?yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求建立藥品上市后變更控制體系,，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單,、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求,，并認(rèn)真實(shí)施；應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn),，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究,、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別,，經(jīng)批準(zhǔn),、備案后實(shí)施或者在年度報(bào)告中載明。

　?。ㄊ┏钟腥丝梢宰越ㄙ|(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室開展檢驗(yàn),，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的條件,、技術(shù)水平,、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督,。

　　原則上,，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗(yàn),；但個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目涉及使用成本高昂,、使用頻次較少的專業(yè)檢驗(yàn)設(shè)備，持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn),；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核,，與之簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議，并向持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門報(bào)告,。

　?。ㄊ?duì)于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》,，制定可行的污染控制措施,，排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn),。持有人應(yīng)當(dāng)定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目,、開展檢驗(yàn)，確保藥品質(zhì)量安全,。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)積極配合,，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中明確雙方責(zé)任義務(wù)。

　?。ㄊ模┥镏破?、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的,，持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)提升全過程質(zhì)量管理水平,，重點(diǎn)做好以下工作：

　　1.持有人應(yīng)當(dāng)建立覆蓋生產(chǎn)用主要原料（包括生物材料、中藥材,、中藥飲片,、中藥提取物、動(dòng)物來源原材料等）生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理體系,。

　　2.持有人應(yīng)當(dāng)每年對(duì)生產(chǎn)用主要原料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核,；委托生產(chǎn)品種涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用主要原料的產(chǎn)地,、來源,、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致。

　　3.在委托生產(chǎn)藥品期間,，持有人應(yīng)當(dāng)選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理,、質(zhì)量管理全過程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督,，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法規(guī)要求,；派駐人員工作職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確,。

　　4.藥品生產(chǎn)過程中，由受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)物料,、中間產(chǎn)品（原液）,、成品進(jìn)行檢驗(yàn)的，持有人應(yīng)當(dāng)自行或者委托第三方,，定期對(duì)主要原料,、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展抽樣檢驗(yàn),。原則上,，每生產(chǎn)10批次成品,，對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）,、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次,；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當(dāng)年對(duì)主要原料,、中間產(chǎn)品（原液）,、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢(shì)的,，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)主要原料,、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗(yàn),，并開展持續(xù)穩(wěn)定性考察,；發(fā)生重大變更的，持有人應(yīng)當(dāng)在變更獲批后至少對(duì)連續(xù)3批成品逐批抽樣檢驗(yàn),。相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確,。

　　（十五）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議,，積極配合持有人的現(xiàn)場(chǎng)審核和抽查檢驗(yàn),，開放相關(guān)場(chǎng)所或者區(qū)域，提供真實(shí),、有效,、完整的文件、記錄,、票據(jù),、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關(guān)材料,。

　　三,、 強(qiáng)化委托生產(chǎn)的監(jiān)督管理

　　（十六）各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)政策宣貫,，督促持有人對(duì)照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告要求開展全面自查,。自查重點(diǎn)包括：覆蓋藥品研制、生產(chǎn),、經(jīng)營,、使用全過程質(zhì)量管理體系的建立情況；組織機(jī)構(gòu)建立健全情況,；關(guān)鍵崗位人員配備情況,；對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；培訓(xùn)考核、年度報(bào)告,、藥物警戒,、藥品追溯等制度建立實(shí)施情況；結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn),，定期組織回顧分析情況,；定期組織自檢或者內(nèi)審情況。生物制品,、中藥注射劑,、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人還應(yīng)當(dāng)對(duì)照本公告要求,，重點(diǎn)對(duì)原料管理、派駐管理,、抽樣檢驗(yàn)管理等情況進(jìn)行自查,。

　　（十七）各省級(jí)藥品監(jiān)管部門要落實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任,，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理理念,，結(jié)合本行政區(qū)域內(nèi)持有人及相關(guān)品種特點(diǎn)，科學(xué)制定監(jiān)督檢查計(jì)劃,，提升監(jiān)督檢查針對(duì)性,。監(jiān)督檢查內(nèi)容應(yīng)當(dāng)覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告相關(guān)要求，重點(diǎn)包括：組織機(jī)構(gòu)建設(shè)及關(guān)鍵崗位人員設(shè)置情況,；持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的定期審核等工作情況,；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況,；共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證情況,；對(duì)委托生產(chǎn)品種發(fā)生重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查處置情況；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定實(shí)施情況,；藥品追溯,、年度報(bào)告、藥物警戒,、培訓(xùn)考核等工作開展情況,。對(duì)生物制品、中藥注射劑,、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人,，各省級(jí)藥品監(jiān)管部門要對(duì)照本公告要求，重點(diǎn)對(duì)持有人委托生產(chǎn)全過程質(zhì)量管理情況開展監(jiān)督檢查,。

　　各省級(jí)藥品監(jiān)管部門要定期組織對(duì)監(jiān)督檢查報(bào)告進(jìn)行抽查審核,，不斷提升檢查報(bào)告的質(zhì)量和監(jiān)督檢查的規(guī)范性。

　　（十八）各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)結(jié)合年度抽檢計(jì)劃,，加強(qiáng)對(duì)委托生產(chǎn)品種的抽檢力度,；對(duì)委托生產(chǎn)的無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)品種、兒童用藥等重點(diǎn)品種,，每年實(shí)施全覆蓋抽檢,。

　　（十九）各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)監(jiān)督委托雙方根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求,，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和企業(yè)的實(shí)際情況,，細(xì)化質(zhì)量管理措施，簽訂質(zhì)量協(xié)議并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的責(zé)任,，確保法定義務(wù)和相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范要求得到有效落實(shí),。嚴(yán)禁持有人通過質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當(dāng)由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。

　　各省級(jí)藥品監(jiān)管部門要加強(qiáng)持有人關(guān)鍵崗位人員的培訓(xùn)和考核,，督促持有人持續(xù)提升質(zhì)量管理水平和持續(xù)合規(guī)能力,；要督促持有人建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，積極引導(dǎo)持有人通過購買商業(yè)保險(xiǎn)等形式,，保證持有人具備符合法律要求的責(zé)任賠償能力,。責(zé)任賠償能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度、市場(chǎng)規(guī)模和人身損害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配,。

　?。ǘ┪须p方不在同一個(gè)省（自治區(qū),、直轄市）的,，相關(guān)省級(jí)藥品監(jiān)管部門要加強(qiáng)協(xié)同配合，加強(qiáng)檢查,、抽檢,、監(jiān)測(cè)、處罰等監(jiān)管信息共享,，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管有效協(xié)同,。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對(duì)持有人的日常監(jiān)管和委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查、抽檢,。對(duì)委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查和抽檢,，持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門可以單獨(dú)開展，也可以與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門聯(lián)合開展,，或者商請(qǐng)受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門開展,。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管，并配合持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開展檢查和抽檢,。

　　四,、 其他事項(xiàng)

　　（二十一）本公告中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗(yàn)的相關(guān)要求，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理,。

　?。ǘ┭褐破贰⒙樽硭幤?、精神藥品,、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn),；含麻醉藥品復(fù)方制劑,、含精神藥品復(fù)方制劑以及含藥品類易制毒化學(xué)品復(fù)方制劑依照有關(guān)規(guī)定不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專門規(guī)定的,，從其規(guī)定,。

　　（二十三）鼓勵(lì)生物制品持有人具備自行生產(chǎn)能力,；生物制品持有人委托生產(chǎn)的,，鼓勵(lì)優(yōu)先選擇應(yīng)用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程所有數(shù)據(jù)的藥品生產(chǎn)企業(yè),。

　　鼓勵(lì)多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物來源原材料的生產(chǎn)過程控制,。

　　鼓勵(lì)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材,，進(jìn)一步保證生產(chǎn)用原料的質(zhì)量安全和穩(wěn)定供應(yīng)。

　　鼓勵(lì)持有人通過信息化手段加強(qiáng)委托生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理,，切實(shí)落實(shí)持有人全過程質(zhì)量管理主體責(zé)任,。

　　（二十四）各省級(jí)藥品監(jiān)管部門要及時(shí)將藥品生產(chǎn)許可,、監(jiān)督檢查,、違法行為查處等監(jiān)管信息納入藥品安全信用檔案。涉及變更持有人的,，原持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在變更工作完成后30個(gè)工作日內(nèi),，將該品種歷次變更的備案、報(bào)告等結(jié)果數(shù)據(jù)匯集至國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺(tái),，并關(guān)聯(lián)至藥品品種檔案,。

　　（二十五）委托生產(chǎn)情況與上述要求不一致的,，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)限期整改,；限期整改不到位的，依法暫停其委托生產(chǎn)活動(dòng),；拒不整改的,，依法吊銷藥品生產(chǎn)許可證或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，應(yīng)當(dāng)發(fā)出告誡信,，并依法采取暫停生產(chǎn),、銷售、使用等風(fēng)險(xiǎn)控制措施,；發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的,，應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)查處。

　?。ǘ┍竟孀园l(fā)布之日起執(zhí)行,。原藥品委托生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定與本公告不一致的，按照本公告執(zhí)行,。

　　特此公告,。

　　國家藥監(jiān)局

　　2023年10月17日